Expresión, Ontogenia y Regulación de los Factores de Transcripción Inducibles por Hipoxia en la Placenta Humana1

La hipoxia placentaria probablemente desempeña un papel importante tanto en el desarrollo placentario normal como en la patología. Sin embargo, los mecanismos moleculares de la señalización por hipoxia en este órgano están prácticamente inexplorados. Por lo tanto, investigamos la expresión de los factores de transcripción inducibles por hipoxia (HIF) en placentas humanas normales desde el primer trimestre hasta el término. Emergieron varias observaciones clave: 1) el ARN mensajero de HIF-1 alfa y -2 alfa estaba presente en placentas de todas las edades gestacionales, pero con mayor variabilidad durante el primer trimestre; 2) en general, el ARN mensajero de HIF-1 alfa se expresó a un nivel constante en todas las placentas, mientras que el ARN mensajero de HIF-2 alfa aumentó significativamente con la edad gestacional; 3) tanto la proteína HIF-1 alfa como la -2 alfa disminuyeron significativamente con la edad gestacional; y 4) la inmunorreactividad de HIF-1 alfa y -2 alfa se superpuso en la distribución celular, siendo expresada por el sincitiotrofoblasto, el citotrofoblasto de las vellosidades y la vasculatura fetoplacentaria, con localización nuclear y citoplasmática. A continuación, estudiamos la regulación de estos factores de transcripción por oxígeno utilizando explantes de vellosidades placentarias en cultivo desde placentas de primer trimestre y de término. Los principales hallazgos fueron 1) la proteína HIF-1 alfa y -2 alfa, pero no el ARN mensajero, fue inducida por hipoxia en los explantes de vellosidades placentarias; 2) la actividad de unión al ADN de HIF-1 alfa también fue estimulada por hipoxia; y 3) el ARN mensajero del transportador de glucosa-1 (un conocido objetivo de HIF) también aumentó por hipoxia en los explantes de vellosidades placentarias. Sugerimos que la hipoxia fisiológica contribuye al aumento de la expresión de la proteína HIF-1 alfa y -2 alfa en placentas tempranas y que la regulación de estos factores de transcripción por la hipoxia en la placenta humana ocurre a nivel de proteína y no de ARN mensajero.