Terapia dirigida de ARNm para la deficiencia de ornitina transcarbamilasa

Describimos un novedoso sistema de entrega de ARNm de dos nanopartículas y mostramos que es altamente efectivo como medio de terapia de reemplazo enzimático intracelular (i-ERT) utilizando un modelo murino de deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTCD). Nuestro sistema de entrega de Tecnología de ARNm Híbrido (HMT) comprende una nanopartícula lipídica inerte que protege el ARNm de las nucleasas en la sangre mientras se distribuye al hígado y una micela polimérica que se dirige a los hepatocitos y desencadena la liberación endosomal del ARNm. Esto resulta en una síntesis de alto nivel de la proteína deseada específicamente en el hígado. La entrega de ARNm de OTC humano por HMT normaliza los niveles de amoníaco en plasma y ácido orótico en orina, y conduce a un beneficio de supervivencia prolongada en el modelo murino de OTCD. HMT representa un método único de entrega de ARNm no viral que permite la administración sistémica de múltiples dosis para el tratamiento de enfermedades metabólicas hereditarias de un solo gen.