Inducción hipóxica de Ctgfis mediada directamente por Hif-1

CTGF desempeña un papel significativo en el desarrollo de fibrosis renal al mediar los efectos fibróticos del factor de crecimiento transformante (TGF)-beta(1) y se ha demostrado que es inducible por hipoxia en células de cáncer de mama humano. Se ha sugerido que la hipoxia es una causa subyacente importante para el desarrollo de fibrosis renal a través de la modulación de genes profibroticos. Uno de los mediadores clave de la respuesta de la célula a entornos con bajo oxígeno es el factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1), un factor de transcripción básico de hélice-bucle-hélice, que permite que las células se adapten a la hipoxia regulando la expresión de genes involucrados en el aumento de la disponibilidad de oxígeno (VEGF, eritropoyetina) y mejorando la captación y el metabolismo de glucosa (Glut-1, PGK). En este trabajo, hemos utilizado cultivos de células epiteliales tubulares primarias de un modelo murino knockout inducible por tetraciclina de Hif-1alpha para dilucidar más el papel de Hif-1 en la inducción hipóxica de la expresión de Ctgf. Mostramos que los elementos de respuesta a la hipoxia presentes aguas arriba de Ctgf permiten la interacción directa del factor de transcripción Hif-1 con el promotor de Ctgf, resultando en un aumento de la transcripción del ARNm de Ctgf. Las células deficientes en Hif-1alpha no pudieron inducir el ARNm de Ctgf en respuesta a la hipoxia, lo que sugiere un requisito absoluto de Hif-1. Además, se encontró que la estimulación hipóxica mediada por Hif-1 de la expresión de Ctgf ocurría independientemente de la señalización de TGF-beta(1). Nuestros hallazgos tienen importantes implicaciones para varios trastornos fibróticos en los que están involucrados la hipoxia, CTGF y TGF-beta(1), incluyendo fibrosis renal, dérmica, hepática y pulmonar.