Regulación de las actividades de Gli2 y Gli3 por un dominio de represión amino-terminal: implicación de Gli2 y Gli3 como mediadores primarios de la señalización de Shh

Las proteínas de la familia Gli, enriquecidas en dedos de zinc, son mediadoras de la señalización de Sonic hedgehog (Shh) en vertebrados. Sin embargo, la pregunta sigue sin respuesta sobre cómo participan estas proteínas Gli en la vía de señalización de Shh. En este estudio, se investigaron las actividades regulatorias asociadas con la proteína Gli2 en relación con la señalización de Shh. Aunque Gli2 actúa como un activador transcripcional débil, en realidad es un compuesto de dominios regulatorios positivos y negativos. En células en cultivo, la truncación del dominio de activación en la mitad C-terminal da lugar a una proteína con actividad represora, mientras que la eliminación del dominio de represión en el N terminal convierte a Gli2 en un activador fuerte. En embriones de ratón transgénicos, Gli2 truncado en el N-terminal, a diferencia de la proteína de longitud completa, activa un gen objetivo de Shh, HNF3beta, en el tubo neural dorsal, imitando así el efecto de la señal de Shh. Esto sugiere que la desfijación del potencial de activación fuerte de Gli2 a través de la modulación del dominio de represión amino-terminal es uno de los mecanismos clave de la señalización de Shh. Se encontró un mecanismo regulador similar que involucra la región N-terminal también para Gli3, pero no para Gli1. Cuando la señal de Shh derivada del notocordio es recibida por la placa neural, las proteínas Gli2 y Gli3, ampliamente expresadas, se convierten presumiblemente en sus formas activas en las células ventrales, lo que lleva a la activación de la transcripción de sus genes objetivo, incluido Gli1.