Cálculos de Energías Libres de Unión Estándar con Simulaciones de Dinámica Molecular

Un número creciente de estudios ha reportado cálculos de la energía libre de unión estándar (absoluta) de pequeños ligandos a proteínas utilizando simulaciones de dinámica molecular (DM) y moléculas de disolvente explícito que están en buen acuerdo con los experimentos. Este progreso alentador sugiere que los enfoques basados en la física tienen la promesa de realizar contribuciones importantes al proceso de descubrimiento y optimización de fármacos en un futuro cercano. Dos tipos de enfoques son principalmente utilizados para calcular energías libres de unión con simulaciones de DM. El más conocido es el método de desacoplamiento doble alquímico, en el cual la interacción del ligando con su entorno se desconecta progresivamente. También es posible utilizar un método de potencial de fuerza media (PFM), en el cual el ligando se separa físicamente del receptor proteico. Para ambos enfoques computacionales, los potenciales de restricción pueden ser activados y liberados durante la simulación para muestrear eficientemente los cambios en la libertad translacional, rotacional y conformacional del ligando y la proteína al unirse. Dado que tales potenciales de restricción añaden sesgo a las simulaciones, es importante que sus efectos sean eliminados rigurosamente para obtener una energía libre de unión que esté debidamente no sesgada con respecto al estado estándar. Se presenta una revisión de los resultados recientes y se discuten las diferencias en los métodos computacionales. Se discuten y comparan ejemplos de cálculos con mutantes de T4-lisozima, FKBP12, dominio SH2 y citocromo P450. Se destacan las dificultades y desafíos restantes.