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La inhibición de la sintasa de óxido nítrico neuronal (nNOS) es un enfoque terapéutico prometedor para tratar enfermedades neurodegenerativas. Recientemente, hemos logrado un progreso considerable en la mejora de la potencia y selectividad de isoformas de los inhibidores de nNOS humanos que poseen un andamio de 2-aminopiridina. Sin embargo, estos inhibidores aún sufrían de una permeabilidad de membrana celular demasiado baja para entrar en el desarrollo de fármacos para el SNC. Reportamos aquí nuestros estudios para mejorar la permeabilidad de los inhibidores de nNOS, medidos tanto por ensayos PAMPA-BBB como por ensayos Caco-2. El compuesto más permeable (12) en este estudio aún mantiene una excelente potencia con nNOS humano (Ki = 30 nM) y una selectividad muy alta sobre otras isoformas de NOS, especialmente eNOS humano (hnNOS/heNOS = 2799, la relación hnNOS/heNOS más alta que hemos obtenido hasta la fecha). El análisis cristalográfico por rayos X revela que 12 adopta un modo de unión similar en nNOS de rata y humano, en el cual la 2-aminopiridina y el enlazador de fluorobenceno forman enlaces de hidrógeno cruciales con residuos de glutamato y tirosina, respectivamente.
T. et al. (Mié,) estudiaron esta pregunta.