La citoquina IL-33, similar a IL-1, es inactivada tras su maduración por la caspasa-1

IL-33 es una citoquina asociada a la cromatina de la familia IL-1 que recientemente se ha vinculado a muchas enfermedades, incluyendo asma, artritis reumatoide, ateroesclerosis y enfermedades cardiovasculares. IL-33 se señaliza a través de la proteína relacionada con el receptor IL-1 ST2 y promueve la producción de citoquinas proinflamatorias y asociadas a células T helper tipo 2 en mastocitos, linfocitos T helper tipo 2, basófilos, eosinófilos, células T naturales asesinas invariantes y células naturales asesinas. Actualmente se cree que IL-33, al igual que IL-1beta e IL-18, requiere procesamiento por caspasa-1 a una forma madura (IL-33(112-270)) para su actividad biológica. Contrario a la creencia actual, informamos aquí que la IL-33 de longitud completa (1-270) es activa y que el procesamiento por caspasa-1 resulta en la inactivación de la IL-33, en lugar de la activación. Mostramos que la IL-33 de longitud completa (1-270) se une y activa ST2, de manera similar a IL-33(112-270), y que la escisión por caspasa-1 no ocurre en el sitio inicialmente propuesto (Ser(111)), sino más bien después del residuo Asp(178) entre la cuarta y quinta cadena beta predicha del dominio similar a IL-1. Sorprendentemente, el sitio de escisión de caspasa-1 (DGVD(178)G) es similar al sitio consensuado de escisión por caspasa-3, y la IL-33 también es un sustrato para esta caspasa apoptótica. Interesantemente, encontramos que la IL-33 de longitud completa, que es expresada constitutivamente a altos niveles por las células endoteliales en la mayoría de los tejidos humanos normales, puede ser liberada en el espacio extracelular tras daño en las células endoteliales o lesión mecánica. Especulamos que la IL-33 puede funcionar, de manera similar a los alarminos prototípicos HMGB1 e IL-1alpha, como una señal de peligro endógena para alertar a las células del sistema inmunitario innato sobre el daño tisular durante el trauma o la infección.