Ca(II) y Zn(II) cooperan para modular la estructura y el autoensamblaje de S100A12

S100A12 es un miembro de la familia de proteínas S100 que se une a Ca2+ y que funciona dentro del sistema inmune innato humano. La captura de zinc por S100A12 confiere actividad antimicrobiana cuando la proteína es secretada por neutrófilos. Aquí, demostramos que la unión de Ca2+ a los motivos de mano EF de S100A12 y la unión de Zn2+ a su interfaz dimérica cooperan para inducir un autoensamblaje reversible de la proteína. La espectroscopía de resonancia magnética nuclear en disolución y de spinning de ángulo mágico en apo-, Ca2+-, Zn2+-, y Ca2+,Zn2+-S100A12 muestra que se producen perturbaciones significativas en el desplazamiento químico inducidas por la unión de metales, indicativas de cambios conformacionales, a lo largo de la cadena polipeptídica. Estas perturbaciones no se originan de cambios en la estructura secundaria de la proteína, que se mantiene en gran medida preservada. Mientras que la estructura general de S100A12 está dominada por la unión de Ca2+, la unión de Zn2+ a Ca2+-S100A12 introduce cambios estructurales adicionales en la hélice II y el dominio bisagra (residuos 38-53). El dominio bisagra de S100A12 está involucrado en las interacciones moleculares que promueven la quimiotaxis para monocitos humanos, respuestas inflamatorias agudas y genera edema. En Ca2+-S100A12, la hélice II y el dominio bisagra participan en la unión con el dominio de inmunoglobulina de tipo C del receptor para productos de glicación avanzada (RAGE). Discutimos cómo los cambios conformacionales adicionales introducidos en estos dominios al unirse Zn2+ también pueden impactar la interacción de S100A12 y proteínas objetivo como RAGE.