TGF-β utiliza SMAD3 para inhibir la producción de IFN-γ mediada por CD16 y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos en células NK humanas

El TGF-beta puede ser un potente suprimidor de las funciones de las células efectoras de linfocitos y puede mediar estos efectos a través de vías moleculares distintas. El papel del TGF-beta en la regulación de la producción de IFN-gamma mediada por CD16 en células NK y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) no está claro, al igual que las vías de señalización que pueden ser utilizadas. El tratamiento de células NK humanas primarias con TGF-beta inhibió la producción de IFN-gamma inducida por la activación de CD16 con o sin IL-12 o IL-2, y lo hizo sin afectar la fosforilación/activación de quinasas MAP ERK y p38, así como STAT4. El tratamiento con TGF-beta indujo la fosforilación de SMAD3, y la sobreexpresión ectópica de SMAD3 resultó en una disminución significativa en la expresión génica de IFN-gamma tras la activación de CD16 con o sin IL-12 o IL-2. Asimismo, las células NK obtenidas de ratones smad3(-/-) produjeron más IFN-gamma en respuesta a la activación de CD16 más IL-12 en comparación con las células NK obtenidas de ratones de tipo salvaje. La coactivación de células NK humanas a través de CD16 e IL-12 indujo la expresión de T-BET, el regulador positivo de IFN-gamma, y T-BET fue suprimido por TGF-beta y por sobreexpresión de SMAD3. Se requirió un tratamiento prolongado de células NK primarias con TGF-beta para inhibir la ADCC, y lo hizo inhibiendo la expresión de granza A y granza B. Este efecto se acentuó en células que sobreexpresan SMAD3. En conjunto, nuestros resultados indican que TGF-beta inhibe la producción de IFN-gamma en células NK humanas mediada por CD16 y la ADCC, y estos efectos son mediados a través de SMAD3.