Activación de las quinasas de la familia Src por la proteína HBx del virus de la hepatitis B y señalización acoplada a Ras

La proteína HBx del virus de la hepatitis B (VHB) es un pequeño transactivador transcripcional que es esencial para la infección por los hepadnavirus mamíferos y se considera un cofactor en el cáncer de hígado mediado por VHB. HBx estimula las vías de transducción de señales actuando en el citoplasma, lo que explica muchas, pero no todas, de sus actividades transcripcionales. Estudios han demostrado que la proteína HBx activa Ras y las vías de señalización de Ras en la parte inferior, incluyendo Raf, quinasa quinasa quinasa activada por mitógenos (MEK) y quinasas de MAP. En este estudio, investigamos el mecanismo de activación de Ras por HBx porque se ha encontrado que es central en la capacidad de la proteína HBx para estimular la transcripción y liberar el arresto de crecimiento en células quiescentes. En contraste con la estimulación transitoria pero fuerte de Ras, típica de factores autocrinos, se encontró que la activación de Ras por la proteína HBx era constitutiva pero moderada. HBx indujo la asociación de proteínas activadoras de Ras en la parte superior como Shc, Grb2 y Sos, y estimuló la carga de GTP en Ras, pero sin participar directamente en la formación de complejos. En su lugar, se demostró que HBx estimula proteínas activadoras de Ras funcionado como un activador intracelular citoplasmático de la familia de quinasas de tirosina Src, que pueden señalar a Ras. La proteína HBx estimuló las quinasas c-Src y Fyn durante un tiempo prolongado. Se mostró que la activación de Src es indispensable para varias actividades de HBx, incluyendo la activación de Ras y la vía de MAP-quinasa Ras-Raf, y la estimulación de la transcripción mediada por el factor de transcripción AP-1. Es importante destacar que se mostró que la proteína HBx expresada en células cultivadas durante la replicación de VHB activa la vía de señalización Ras. Se discuten los mecanismos por los cuales la proteína HBx podría activar quinasas Src.