La interacción del chaperón de cobre HAH1 con la proteína de la enfermedad de Wilson es esencial para la homeostasis del cobre

La entrega de cobre a sitios específicos dentro de la celda es mediada por distintas proteínas transportadoras intracelulares denominadas chaperones de cobre. Estudios previos en Saccharomyces cerevisiae sugirieron que el chaperón de cobre humano HAH1 puede desempeñar un papel en el tráfico de cobre hacia la vía secretora de la célula. En este estudio actual, se detectó HAH1 en lisados de múltiples líneas celulares y tejidos humanos como una proteína de cadena simple distribuida por todo el citoplasma y el núcleo. Estudios con una proteína de fusión de glutathiona S-transferasa-HAH1 demostraron la interacción directa proteína-proteína entre HAH1 y la proteína de la enfermedad de Wilson, que requería los ligandos de cisteína-cobre en el extremo amino de HAH1. Consistente con estas observaciones in vitro, experimentos de coinmunoprecipitación revelaron que HAH1 interactúa tanto con las proteínas de Wilson como con las de Menkes in vivo y que esta interacción depende del cobre disponible. Cuando se repitieron estos estudios utilizando tres mutaciones asociadas a enfermedades en el extremo amino de la proteína de Wilson, se observó una marcada reducción en la interacción de HAH1, sugiriendo que la entrega de cobre alterada por HAH1 constituye la base molecular de la enfermedad de Wilson en pacientes que presentan estas mutaciones. En conjunto, estos datos proporcionan un mecanismo para la función de HAH1 como chaperón de cobre en células de mamíferos y demuestran que esta proteína es esencial para la homeostasis del cobre.