Las mitocondrias dañadas reclutan el efector NEMO para activar la señalización NF-κB

La incapacidad de eliminar mitocondrias dañadas mediante mitofagia interrumpe la función fisiológica y puede iniciar señales de daño a través de cascadas inflamatorias, aunque cómo se intersectan estas vías sigue sin estar claro. Descubrimos que el factor nuclear kappa B (NF-κB) regulador esencial, la molécula efectora de NF-κB (NEMO), es reclutada a mitocondrias dañadas de manera dependiente de Parkin en un curso temporal similar al reclutamiento del adaptador de mitofagia estructuralmente relacionado, optineurina (OPTN). Tras el reclutamiento, NEMO se partitiona en condensados separados por fases distintos de OPTN pero colocalizando con p62/SQSTM1. El reclutamiento de NEMO, a su vez, recluta el inhibidor catalítico activo de la quinasa de kappa B (IKK), componente fosfo-IKKβ, iniciando la señalización de NF-κB y la regulación al alza de citoquinas inflamatorias. Consistente con un potencial papel neuroinflamatorio, NEMO es reclutado a mitocondrias en astrocitos primarios bajo estrés oxidativo. Estos hallazgos sugieren que las mitocondrias dañadas ubiquitinadas sirven como una plataforma intracelular para iniciar la señalización inmune innata, promoviendo la formación de complejos IKK activados suficientes para activar la señalización de NF-κB. Proponemos que la mitofagia y la señalización NF-κB se inician como vías paralelas en respuesta al estrés mitocondrial.