Una mutación germinal recurrente en la 5’UTR del receptor de andrógenos causa insensibilidad androgénica completa al activar la traducción aberrante del uORF.

Un subconjunto de pacientes con trastornos monogénicos carece de mutaciones causantes de enfermedad en la región codificadora de proteínas del gen correspondiente. Aquí describimos una mutación germinal recurrente hallada en dos pacientes no relacionados con síndrome de insensibilidad androgénica completa (CAIS) que genera un marco de lectura abierto en la parte 5' no traducida (5'-UTR) del gen del receptor de andrógenos (AR). Mostramos en fibroblastos dérmicos genitales primarios derivados de pacientes, así como en ensayos reporteros basados en células, que esta mutación impacta seriamente la función del AR al reducir los niveles de proteína AR sin afectar los niveles de AR mRNA. Importante, el nuevo uORF generado se traduce en un polipéptido y el nivel de expresión de este polipéptido se correlaciona inversamente con la traducción de proteína del ORF primario del AR, proporcionando así un modelo para la represión traduccional mediada por la 5'UTR del AR. Nuestros hallazgos no solo añaden una causa genética hasta ahora no reconocida a la insensibilidad androgénica completa, sino que también subrayan la importancia de las mutaciones en la 5'UTR que afectan a los uORFs para la patogénesis de trastornos monogénicos en general.