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La entrega mediada por el receptor de asialoglicoproteínas (ASGPR) de ARN cortos interferentes (siRNAs) conjugados con N-acetilgalactosamina (GalNAc) trivalente a hepatocitos es un paradigma prometedor para las terapias de RNAi. Un silenciamiento genético robusto y duradero tras la administración subcutánea a niveles de dosis terapéuticamente aceptables ha resultado en el avance de fármacos basados en oligonucleótidos conjugados con GalNAc hacia desarrollos preclínicos y clínicos. Para evaluar sistemáticamente el efecto de la exhibición y posicionamiento de la parte GalNAc dentro del dúplex siRNA en la unión al ASGPR y la actividad de RNAi, se diseñaron nucleótidos que llevan GalNAc monovalente. La evaluación de la incorporación agrupada y dispersa de unidades de GalNAc a la cadena sentido (S) indicó que la proximidad de los azúcares es crítica para el reconocimiento por ASGPR, y la ubicación del ligando agrupado impacta la potencia intrínseca del siRNA. Una serie de monómeros nucleosídicos de GalNAc que asemejan a un ligando trivalente en o cerca del extremo 3' de la cadena S mantuvo la actividad de siRNA in vitro e in vivo, similar al diseño del conjugado parental. Este trabajo demuestra la utilidad de estrategias de conjugación de siRNA-GalNAc simples, basadas en nucleótidos y rentables.
Matsuda et al. (Mon,) estudiaron esta cuestión.