El medicamento para el mieloma Lenalidomida promueve la destrucción dependiente de Cereblon de las proteínas Ikaros

Los medicamentos similares a la talidomida, como la lenalidomida, son tratamientos clínicamente importantes para el mieloma múltiple y muestran promesa para otras malignidades de células B. Los mecanismos bioquímicos subyacentes a su actividad antitumoral son desconocidos. Se ha demostrado recientemente que la talidomida se une e inhibe la ligasa de ubiquitina cereblon. La pérdida de cereblon en peces cebra provoca defectos en las aletas que recuerdan a los defectos de miembros observados en niños expuestos a la talidomida in útero. Aquí mostramos que el cereblon unido a la lenalidomida adquiere la capacidad de dirigir a la degradación proteasomal dos factores de transcripción específicos de células B, las proteínas de dedo de zinc de la familia Ikaros 1 y 3 (IKZF1 e IKZF3). El análisis de líneas celulares de mieloma reveló que la pérdida de IKZF1 e IKZF3 es tanto necesaria como suficiente para el efecto terapéutico de la lenalidomida, sugiriendo que las actividades antitumorales y teratogénicas de los medicamentos similares a la talidomida son disociables.