Bisfosfonatos: Revisión Preclínica

Los bisfosfonatos inhiben eficazmente la resorción ósea mediada por osteoclastos y son parte integral del tratamiento de enfermedades óseas benignas y malignas. La evolución de los bisfosfonatos en los últimos 30 años ha llevado al desarrollo de bisfosfonatos que contienen nitrógeno (N-BP), que tienen un mecanismo de acción diferente al de los bisfosfonatos que no contienen nitrógeno. Estudios realizados en la última década han elucidado el mecanismo de acción y las propiedades farmacológicas de los N-BP. Los N-BP ejercen sus efectos sobre los osteoclastos y las células tumorales al inhibir una enzima clave en la vía del mevalonato, la farnesil difosfato sintasa, evitando así la prenilación de proteínas y la activación de proteínas de señalización intracelular como Ras. Evidencia reciente sugiere que los N-BP también inducen la producción de un análogo único del trifosfato de adenosina (Apppi) que puede inducir apoptosis directamente. Nuestra comprensión creciente de los efectos farmacológicos de los bisfosfonatos está arrojando luz sobre los mecanismos por los cuales ejercen efectos antitumorales. Como resultado de sus efectos bioquímicos sobre la prenilación de proteínas, los N-BP inducen apoptosis dependiente de caspasa, inhiben la actividad de las metaloproteinasas de matriz y regulan a la baja las integrinas alfa(v)beta(3) y alfa(v)beta(5). Además, el ácido zoledrónico (Zometa; Novartis Pharmaceuticals Corp.; East Hanover, NJ y Basilea, Suiza) ejerce una actividad antitumoral sinérgica cuando se combina con otros agentes anticancerígenos. El ácido zoledrónico también inhibe la adhesión de células tumorales a la matriz extracelular e invade a través de Matrigel y tiene actividad antiangiogénica. Un creciente cuerpo de evidencia de modelos animales demuestra que el ácido zoledrónico y otros bisfosfonatos pueden reducir la carga tumoral esquelética y prevenir la metástasis al hueso. Se necesitan más estudios para aclarar completamente estos mecanismos bioquímicos y determinar si el potencial antitumoral de los bisfosfonatos se traduce en el entorno clínico.