La composición de subunidades del receptor NMDA determina la neurodegeneración inducida por beta-amiloide y la pérdida sináptica

Los agregados de amiloide-beta (Aβ) y tau son características de la enfermedad de Alzheimer (EA) que llevan a la neurodegeneración y la pérdida sináptica. Si bien la evidencia creciente sugiere que la inhibición de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDARs) puede mitigar ciertos aspectos de la neuropatología de la EA, el papel preciso de los diferentes subtipos de NMDAR para la toxicidad mediada por Aβ y tau aún debe ser elucidado. Utilizando cultivos de cortes hipocampales organotípicos de ratón de ratones transgénicos arcAβ combinados con la expresión mediada por el virus Sindbis de la proteína tau humana de tipo salvaje (hTau), mostramos que Aβ causó pérdida de espinas dendríticas independientemente de tau. Sin embargo, la presencia de hTau fue necesaria para la muerte celular inducida por Aβ acompañada de un aumento en la fosforilación de hTau. La inhibición de los NMDARs que contienen NR2B abolió la fosforilación y toxicidad de hTau inducida por Aβ al prevenir la activación de GSK-3β, pero no afectó la pérdida de espinas dendríticas. Inversamente, la inhibición de NMDARs que contienen NR2A así como la eliminación del gen de la subunidad NR2A disminuyeron la pérdida de espinas dendríticas pero no el efecto de Aβ sobre hTau. La activación de NMDARs extrasinápticos en neuronas primarias causó degeneración de neuronas que expresan hTau, lo cual pudo ser prevenido por la inhibición de NMDARs NR2B pero no por la eliminación de NR2A. Además, la actividad de caspasa-3 aumentó en cultivos transgénicos arcAβ. La actividad se redujo por la eliminación de NR2A pero no por la inhibición de NR2B. En consecuencia, la inhibición de caspasa-3 abolió la pérdida de espinas pero no la toxicidad dependiente de hTau en cultivos de cortes transgénicos arcAβ. Nuestros datos muestran que Aβ induce la pérdida de espinas dendríticas a través de una vía que involucra NMDARs que contienen NR2A y caspasa-3 activa, mientras que la activación de NMDARs NR2B extrasinápticos es necesaria para la neurodegeneración dependiente de hTau, independientemente de la caspasa-3.