Las células T madre de memoria CD8+ (TSCM) muestran promesas clínicas para la inmunoterapia del cáncer, pero la generación de células TSCM en entornos clínicos requiere una mayor optimización. Ponatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que targetea principalmente BCR-ABL1 y se utiliza para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. Aquí, investigamos el efecto de ponatinib en la activación y diferenciación de células T. Actuando fuera de objetivo, ponatinib inhibe la señalización de LCK y PI3K para aumentar las funciones transcripcionales de TCF7 y FOXO1, promoviendo así la diferenciación de las células TSCM CD8+. Mecanísticamente, la inhibición estable y sostenida, pero no intermitente, de las vías de LCK y PI3K es esencial para la inducción de células TSCM CD8+. En modelos de tumores en ratones, el tratamiento con ponatinib exhibe eficacia antitumoral por sí solo y en combinación con el bloqueo de PD-1. Además, ponatinib aumenta las células TSCM CAR al reducir el agotamiento de células T CAR, resultando en una eficacia antitumoral duradera. Nuestros resultados implican así a ponatinib como un inmunomodulador terapéutico, induciendo células TSCM para mejorar la actividad de las células T antitumorales.
Okuhiro et al. (Mar,) estudiaron esta pregunta.