Exosomas de Células Progenitoras Endoteliales Condicionados por Ejercicio Preservan el Flujo Sanguíneo Cerebral y Alivian el Daño Cerebral Isquémico Agudo en Ratones Hipertensos

Los exosomas (EXs) median la comunicación intercelular en el microambiente tisular. Previamente demostramos que los exosomas derivados de células progenitoras endoteliales (EPC-EXs) de ratones ejercitados protegen neuronas y células endoteliales cerebrales del daño inducido por hipoxia e hipertensión ex vivo, sugiriendo su potencial terapéutico en lesiones isquémicas hipertensivas. Aquí investigamos si los EPC-EXs condicionados por ejercicio (ET-EPC-EXs) confieren protección contra lesión isquémica aguda. Ratones transgénicos hipertensos fueron divididos en grupos donantes y receptores. Los donantes realizaron ejercicio en cinta para generar ET-EPC-EXs. Los ratones receptores fueron sometidos a oclusión de la arteria cerebral media y recibieron ET-EPC-EXs vía inyección en vena cola (2 × 10^8/100 μL de solución salina) dos horas después del inicio del accidente cerebrovascular. Se evaluó el flujo sanguíneo cerebral (CBF) y se recolectaron cerebros al día dos para análisis histológicos y moleculares. Nuestros datos mostraron que ET-EPC-EXs fueron absorbidos robustamente por células cerebrales, predominantemente en la penumbra del hemisferio ipsilateral. Los ET-EPC-EXs redujeron la muerte celular y la activación de microglía, y restauraron proteínas de uniones estrechas. Además, el tratamiento con ET-EPC-EX preservó el CBF y mejoró la función sensoriomotora al día dos post-ictus. Mecanísticamente, los ET-EPC-EXs suprimieron la activación de p38, acompañada de niveles reducidos de metaloproteinasa de matriz-3 y citocromo c en el cerebro ipsilateral. En conjunto, estos hallazgos demuestran que los EPC-EXs de ratones ejercitados mejoran las funciones sensoriomotoras y confieren protección en lesión cerebral isquémica hipertensiva, probablemente mediante la atenuación de neuroinflamación y preservación de la integridad vascular vía modulación de la señalización p38.