Superando las Reglas: El Desarrollo de un Enfoque de Optimización Multiparamétrica del Sistema Nervioso Central (CNS MPO) para Permitir la Alineación de Propiedades Similares a Medicamentos

Se examinó la interacción entre las propiedades fisicoquímicas comúnmente utilizadas en el diseño de fármacos y se utilizó para crear una herramienta de diseño prospectivo centrada en la alineación de atributos clave similares a medicamentos. Utilizando un conjunto de seis parámetros fisicoquímicos ((a) lipofilia, coeficiente de partición calculado (ClogP); (b) coeficiente de distribución calculado a pH = 7.4 (ClogD); (c) peso molecular (MW); (d) área de superficie polar topológica (TPSA); (e) número de donantes de enlaces de hidrógeno (HBD); (f) centro más básico (pK(a))), se construyó un algoritmo de optimización multiparamétrica del sistema nervioso central similar a medicamentos (CNS MPO) y se aplicó a un conjunto de fármacos CNS comercializados (N = 119) y candidatos de CNS de Pfizer (N = 108), así como a un gran conjunto de diversidad de compuestos propiedad de Pfizer (N = 11 303). El nuevo algoritmo CNS MPO mostró que el 74% de los fármacos CNS comercializados mostraron una alta puntuación CNS MPO (puntuación de deseabilidad MPO ≥ 4, utilizando una escala de 0-6), en comparación con el 60% de los candidatos de CNS de Pfizer. Este análisis sugiere que este algoritmo podría usarse potencialmente para identificar compuestos con una mayor probabilidad de probar hipótesis con éxito en la clínica. Además, se observó una relación entre un aumento en la puntuación CNS MPO y la alineación de atributos clave in vitro del descubrimiento de fármacos (permeabilidad favorable, eflujo de P-glicoproteína (P-gp), estabilidad metabólica y seguridad) en el conjunto de fármacos CNS comercializados, el conjunto de candidatos de Pfizer y el conjunto de diversidad propietario de Pfizer. La función de puntuación CNS MPO ofrece ventajas sobre los límites estrictos o la utilización de parámetros individuales para optimizar las relaciones estructura-actividad (SAR) al expandir el espacio de diseño de la química medicinal a través de un enfoque de evaluación holística. Basado en seis propiedades fisicoquímicas comúnmente utilizadas por los química medicinal, la función CNS MPO puede usarse prospectivamente en la etapa de diseño para acelerar la identificación de compuestos con mayor probabilidad de éxito.