PDK4 dicta la resistencia metabólica a la ferroptosis al suprimir la oxidación de piruvato y la síntesis de ácidos grasos

Aunque la inducción de la ferroptosis, una forma de muerte celular no apoptótica dependiente del hierro, ha surgido como una estrategia anticancerígena, la base metabólica de la muerte ferroptótica sigue siendo poco elucidada. Aquí, mostramos que la glucosa determina la sensibilidad de las células de carcinoma ductal pancreático humano a la ferroptosis inducida por la inhibición farmacológica del sistema xc-. Mecanísticamente, la captación de glucosa mediada por SLC2A1 promueve la glucólisis y, por lo tanto, facilita la oxidación de piruvato, alimenta el ciclo del ácido tricarboxílico y estimula la síntesis de ácidos grasos, lo que finalmente facilita la muerte ferroptótica dependiente de la peroxidación lipídica. La exploración de una biblioteca de ARN de interferencia pequeña (siRNA) dirigida a enzimas metabólicas lleva a la identificación de la quinasa de deshidrogenasa de piruvato 4 (PDK4) como el principal gen responsable de la resistencia a la ferroptosis. PDK4 inhibe la ferroptosis al bloquear la oxidación de piruvato dependiente de la deshidrogenasa de piruvato. Inhibir PDK4 mejora la actividad anticancerígena de los inhibidores del sistema xc- in vitro y en modelos de ratón preclínicos apropiados (por ejemplo, un modelo de diabetes de dieta alta en grasas). Estos hallazgos revelan la reprogramación metabólica como un objetivo potencial para superar la resistencia a la ferroptosis.