Resistencia a inhibidores de reparación del ADN en cáncer

La respuesta al daño del ADN (DDR) representa una compleja red de proteínas que detectan y reparan el daño en el ADN, manteniendo así la integridad del genoma y previniendo la transmisión de mutaciones y cromosomas reorganizados a las células hijas. Los fallos en la DDR son un conocido factor impulsor y sello distintivo del cáncer. Además, la inhibición de enzimas DDR puede utilizarse para tratar la enfermedad. Esto se ejemplifica con los inhibidores de PARP (PARPi) utilizados para tratar cánceres con defectos en la vía de DDR de recombinación homóloga. Una serie de nuevos objetivos DDR también están ahora bajo investigación preclínica o clínica, incluyendo inhibidores de la quinasas ATR, helicasa WRN o la ADN polimerasa/helicasa Polθ (Pol-Theta). La resistencia a fármacos es un fenómeno común que afecta la efectividad general de los tratamientos contra el cáncer y ya existe cierta comprensión de cómo ocurre la resistencia a PARPi. Aquí, discutimos cómo una comprensión de la resistencia a PARPi podría informar sobre cómo surge la resistencia a nuevos fármacos que atacan la DDR. También discutimos estrategias potenciales que podrían limitar el impacto de estos mecanismos de resistencia a terapia en el cáncer.