Papel de la inducción mediada por el receptor de hidrocarburos aromáticos de las enzimas CYP1 en la toxicidad ambiental y el cáncer

Los genes mamíferos CYP1A1, CYP1A2 y CYP1B1 (que codifican los citocromos P450 1A1, 1A2 y 1B1, respectivamente) son regulados por el receptor de hidrocarburos aromáticos (AHR). Las enzimas CYP1 son responsables de activar metabólicamente y desintoxicar numerosos hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAHs) y aminas aromáticas presentes en los productos de combustión. Muchos sustratos para las enzimas CYP1 son ligandos de AHR. Las diferencias en la afinidad de AHR entre cepas de ratón consanguíneas reflejan variaciones en la inducibilidad de CYP1 y claramente se ha demostrado que están asociadas con diferencias en el riesgo de toxicidad o cáncer causadas por PAHs y arilaminas. Existe variabilidad en la afinidad de AHR humana, pero las diferencias en el riesgo humano de toxicidad o cáncer relacionadas con la activación de AHR siguen sin demostrarse. Las líneas de ratón que tienen uno u otro de los genes Cyp1 interrumpidos han mostrado efectos paradójicos; en el tubo de ensayo o en cultivos celulares, estas enzimas muestran activación metabólica de PAHs o arilaminas, mientras que en el animal intacto, estas enzimas a veces son más importantes en el papel de desintoxicación que en la potenciación metabólica. Los datos del animal intacto contradicen las políticas de las compañías farmacéuticas que rutinariamente prueban medicamentos en desarrollo; si un medicamento candidato muestra inducibilidad de CYP1, generalmente se interrumpe el testeo adicional por miedo a posibles efectos tóxicos o carcinogénicos. En el futuro, el uso de líneas de ratón "humanizadas", que contienen un AHR humano o un alelo CYP1 en lugar del gen ortólogo de ratón, es un enfoque probable para demostrar que el AHR y las enzimas CYP1 en humanos se comportan de manera similar a las de los ratones.