La quimiocina CXCL12 regula la diferenciación de monocitos-macrófagos y la expresión de RUNX3

Los monocitos son células versátiles que pueden expresar diferentes programas funcionales en respuesta a señales del microentorno. Mostramos que los monocitos sanguíneos primarios secretan la quimiocina CXCL12 y expresan los receptores CXCR4 y CXCR7, lo que conduce a un bucle autocrino/paracrino que contribuye a moldear la diferenciación de monocitos hacia un tipo distinto de macrófagos, con una expresión aumentada de CD4, CD14 y CD163, o células dendríticas, con una capacidad funcional reducida para estimular respuestas de linfocitos T específicos para antígenos. La relevancia in vivo de la producción de CXCL12 por fagocitos mononucleares se estudió en tejidos de melanoma metastásico mediante un fenotipado de inmunofluorescencia exhaustivo de células que expresan CXCL12(alto), que eran CD45(+), coexpresaban los antígenos de macrófagos CD68, CD163 y CD209 y constituían del 60% al 90% de los macrófagos asociados al tumor. El análisis de microarreglos de monocitos primarios reveló que los niveles de ARNm del factor de crecimiento endotelial vascular y de la quimiocina angiogénica CCL1 estaban regulados al alza en respuesta a CXCL12, lo que llevó a una mayor expresión de ambas proteínas. Además, encontramos que la señalización autocrina/paracrino de CXCL12 regula a la baja la expresión del factor de transcripción RUNX3 y contribuye a mantener la expresión a largo plazo de CD4 y CD14 en monocitos/macrófagos. En conjunto, estos resultados sugieren que la producción autocrina de CXCL12 modula la diferenciación de monocitos hacia un programa distinto con funciones proangiogénicas e inmunosupresoras.