Aumento de la dosis del factor esteroidogénico-1 desencadena la proliferación de células adrenocorticales y cáncer

El factor esteroidogénico-1 (SF-1/Ad4BP; NR5A1), un factor de transcripción del receptor nuclear, juega un papel fundamental en el desarrollo adrenal y gonadal en humanos y ratones. Una característica frecuente de los tumores adrenocorticales infantiles es la amplificación y sobreexpresión de SF-1. Aquí mostramos que un aumento en la dosis de SF-1 puede por sí mismo aumentar la proliferación de células adrenocorticales humanas a través de acciones concertadas sobre el ciclo celular y la apoptosis. Este efecto depende de una actividad transcripcional intacta de SF-1. El perfil de expresión génica mostró que un aumento en la dosis de SF-1 regula los transcritos involucrados en el metabolismo de esteroides, el ciclo celular, la apoptosis y la adhesión celular a la matriz extracelular. Consistente con estos resultados, los niveles aumentados de SF-1 modulan selectivamente el perfil de secreción de esteroides de las células adrenocorticales, reduciendo la producción de cortisol y aldosterona y manteniendo la secreción de sulfato de dehidroepiandrosterona. Como modelo para entender los mecanismos de regulación transcripcional por el aumento de la dosis de SF-1, estudiamos FATE1, que codifica un antígeno cáncer-testículo implicado en el control de la proliferación celular. Los niveles aumentados de SF-1 incrementan su unión a un sitio de consenso en el promotor de FATE1 y estimulan su actividad mediante la modulación del reclutamiento de cofactors específicos. Por otro lado, la esfingosina, que puede competir con los fosfolípidos por unirse a SF-1, no tuvo efecto sobre el aumento dependiente de la dosis de SF-1 en la proliferación de células adrenocorticales y la expresión del promotor de FATE1. En ratones, el aumento de la dosis de Sf-1 produce hiperplasia adrenocortical y formación de tumores que expresan marcadores gonadales (Amh, Gata-4), que se originan en la región subcapsular de la corteza adrenal. El perfil de expresión génica reveló que los genes involucrados en la adhesión celular y la respuesta inmune y el factor de transcripción mediador y activador de la transcripción-3 (Stat3) se expresan diferencialmente en las glándulas adrenales de ratones transgénicos Sf-1 en comparación con las adrenales de tipo salvaje. Nuestros estudios revelan un papel crítico para la dosis de SF-1 en la tumorigénesis adrenocortical y constituyen una justificación para el desarrollo de fármacos que apunten a la actividad transcripcional de SF-1 para la terapia de tumores adrenocorticales.