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El factor de transcripción Nrf2 regula la homeostasis redox celular. En condiciones basales, Keap1 recluta a Nrf2 en el complejo de ligasa ubiquitina E3 que contiene Cul3 para la conjugación de ubiquitina y posterior degradación proteasomal. El estrés oxidativo desencadena la activación de Nrf2 a través de la inhibición de la actividad de la ligasa ubiquitina E3, lo que resulta en niveles aumentados de Nrf2 y la activación transcripcional de genes dependientes de Nrf2. En este estudio, identificamos a Keap1 como un represor clave postinducción de Nrf2 y demostramos que una secuencia de exportación nuclear (NES) en Keap1 es necesaria para la terminación de la señalización del elemento de respuesta antioxidante (ARE) de Nrf2 al escoltar la exportación nuclear de Nrf2. Proporcionamos evidencia de que la ubiquitinación de Nrf2 se lleva a cabo en el citosol. Además, mostramos que la translocación nuclear de Keap1 es independiente de Nrf2 y que el complejo Nrf2-Keap1 no se une al ARE. En conjunto, nuestros resultados sugieren el siguiente mecanismo de represión postinducción: tras la recuperación de la homeostasis redox celular, Keap1 se transloca al núcleo para disociar Nrf2 del ARE. El complejo Nrf2-Keap1 es entonces transportado fuera del núcleo por el NES de Keap1. Una vez en el citoplasma, el complejo Keap1-Nrf2 se asocia con la ligasa ubiquitina E3, lo que resulta en la degradación de Nrf2 y la terminación de la vía de señalización de Nrf2. Por lo tanto, la represión postinducción de la respuesta antioxidante mediada por Nrf2 es controlada por la función de exportación nuclear de Keap1 en alianza con la maquinaria de ubiquitinación y degradación citoplásmica.
Sun et al. (Tue,) estudiaron esta cuestión.