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La fibrosis tisular es una enfermedad crónica impulsada por la activación persistente de fibroblastos que recientemente se ha vinculado a modificaciones epigenéticas. Aquí, examinamos una pequeña biblioteca de moduladores de pequeñas moléculas epigenéticas para identificar compuestos capaces de inhibir o revertir la activación de fibroblastos mediada por TGFβ. Identificamos el pracinostat, un inhibidor de HDAC, como un potente atenuador de la activación de fibroblastos pulmonares y confirmamos su eficacia en fibroblastos derivados de pacientes aislados de tejido pulmonar fibrótico. Mecanísticamente, encontramos que la represión transcripcional dependiente de HDAC era un evento temprano y esencial en la activación de fibroblastos mediada por TGFβ. El tratamiento de fibroblastos pulmonares con pracinostat atenuó en gran medida la represión epigenética mediada por TGFβ y promovió la quiescencia de los fibroblastos. Confirmamos un papel específico para la desacetilación de histonas dependiente de HDAC en la región del promotor del gen antifibrótico PPARGC1A (PGC1α) en respuesta a la estimulación por TGFβ. Finalmente, identificamos a HDAC7 como un factor clave cuyo silenciamiento mediado por siRNA atenúa la activación de fibroblastos sin alterar la acetilación global de histonas. Juntos, estos resultados proporcionan una nueva comprensión mecanicista del papel esencial que juegan las HDAC en la activación de fibroblastos mediada por TGFβ a través de la represión génica dirigida.
Jones et al. (Mon,) estudiaron esta cuestión.