La inhibición de γ-secrectasa aumenta la eficacia de las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) específicas para BCMA en el mieloma múltiple

El antígeno de maduración de células B (BCMA) es un objetivo validado para la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) en el mieloma múltiple (MM). A pesar de las prometedoras tasas de respuesta objetiva, la mayoría de los pacientes recaen, y se ha sugerido que los bajos niveles de BCMA en un subconjunto de células tumorales pueden ser un probable mecanismo de escape. BCMA se corta activamente de la superficie celular tumoral por el complejo γ-secretasa (GS) multisubunitario, que reduce la densidad del ligando en las células tumorales para el reconocimiento de células T CAR y libera un fragmento soluble de BCMA (sBCMA) capaz de inhibir la función de las células T CAR. Se puede acumular suficiente sBCMA en la médula ósea de pacientes con MM para inhibir el reconocimiento de células tumorales por células T CAR y, potencialmente, limitar la eficacia de la terapia adoptiva de células T dirigida a BCMA. Investigamos si bloquear el corte de BCMA mediante inhibidores de GS de bajo peso molecular (GSI) podría aumentar la terapia con CAR T dirigida a BCMA. Encontramos que la exposición de líneas celulares de mieloma y muestras tumorales de pacientes a los GSI aumentó notablemente los niveles de BCMA en la superficie de forma dependiente de la dosis, disminuyó simultáneamente las concentraciones de sBCMA y mejoró el reconocimiento tumoral por parte de las células T CAR in vitro. El tratamiento con GSI de ratones NOD/SCID/γc-/- portadores de tumores de MM aumentó la expresión de BCMA en las células tumorales, disminuyó el sBCMA en la sangre periférica y mejoró la eficacia antitumoral de la terapia con células T CAR dirigida a BCMA. Es importante destacar que la administración a corto plazo de GSI a pacientes con MM aumenta notablemente el porcentaje de células tumorales BCMA+ y los niveles de expresión de BCMA en la superficie in vivo. Basado en estos datos, se ha iniciado un ensayo clínico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), combinando GSI con terapia concurrente con células T CAR dirigidas a BCMA. Este ensayo fue registrado en www.clinicaltrials.gov como #NCT03502577.