Cíclico MrIA: Un Conotoxina Cíclica Estable y Potente con un Nuevo Pliegue Topológico que Apunta al Transportador de Norepinefrina

Las conotoxinas, péptidos ricos en disulfuro del veneno de caracoles de cono, han generado mucha emoción en los últimos años debido a su potencia y especificidad por los canales iónicos y su potencial terapéutico. Una conotoxina recientemente identificada, MrIA, un miembro de 13 residuos de la familia de chi-conotoxinas, inhibe el transportador humano de norepinefrina (NET) y tiene aplicaciones potenciales en el tratamiento del dolor. En el estudio actual, mostramos que la estructura de beta-hairpin de MrIA nativa se conserva en una versión cíclica sintética, al igual que la actividad biológica en el NET. Además, la versión cíclica tiene mayor resistencia a la digestión por tripsina en comparación con el péptido nativo, un resultado intrigante porque el sitio de escisión para la tripsina no está cerca del sitio de ciclación. El uso de péptidos como fármacos se ve generalmente obstaculizado por la susceptibilidad a la proteólisis, por lo que el aumento en la estabilidad enzimática contra la tripsina observado en el estudio actual puede ser útil para mejorar el potencial terapéutico de MrIA. Además, la estructura aquí reportada para el MrIA cíclico representa una nueva topología entre un número creciente de péptidos cíclicos ricos en disulfuro.