El envejecimiento de la matriz extracelular del músculo esquelético impulsa una conversión fibrogénica de las células madre.

El declive relacionado con la edad en la regeneración del músculo esquelético se ha atribuido a la disfunción de las células madre del músculo (MuSC). Los MuSC envejecidos muestran una conversión fibrogénica, lo que conduce a la fibrosis y a una recuperación deficiente tras una lesión. Aunque los estudios han demostrado la influencia de las características del sustrato in vitro en el destino de las células madre, no se ha investigado si y cómo el envejecimiento de la matriz extracelular (ECM) afecta el comportamiento de las células madre. Aquí, investigamos el efecto directo de la ECM muscular envejecida en la especificación de la línea MuSC. La cuantificación de la topología de la ECM y las propiedades mecánicas del músculo revela una disminución de la tortuosidad del colágeno y un endurecimiento muscular con el aumento de la edad. Las alteraciones relacionadas con la edad en la ECM interrumpen directamente las respuestas de los MuSC, y los MuSC sembrados ex vivo en constructos de ECM desacelerados derivados de músculo envejecido muestran una mayor expresión de marcadores fibrogénicos y una disminución de la miogenicidad, en comparación con los MuSC sembrados en ECM joven. Esta conversión fibrogénica se recapitula in vitro cuando los MuSC se siembran directamente en matrices elaboradas por fibroblastos envejecidos. En comparación con los fibroblastos jóvenes, los fibroblastos aislados del músculo envejecido muestran niveles nucleares aumentados de los mecanosensores, proteína asociada a Yes (YAP)/coactivador de transcripción con motivo de unión a PDZ (TAZ), consistente con la exposición a un microentorno rígido in vivo. En consecuencia, el acondicionamiento previo de fibroblastos jóvenes al sembrarlos en un sustrato diseñado para imitar la rigidez del músculo envejecido aumenta la translocación nuclear de YAP/TAZ y promueve la secreción de una matriz que favorece la fibrogénesis de los MuSC. Los hallazgos aquí sugieren que un aumento relacionado con la edad en la rigidez muscular impulsa la expresión patológica mediada por YAP/TAZ de proteínas matriciales por parte de los fibroblastos, interrumpiendo en última instancia el destino de los MuSC.