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Los mecanismos de resistencia al fármaco dirigido sorafenib en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (HCC) se entienden poco. El propósito de este estudio fue investigar el mecanismo de resistencia al sorafenib y esclarecer el papel de la melatonina en la superación de esta resistencia. Primero observamos que el sorafenib inducía estrés en el retículo endoplásmico (RE) y activaba la autofagia en el HCC, y la inhibición del estrés del RE y la autofagia mediante inhibidores específicos (PBA, TUDC y 3-MA) aumentaba la apoptosis inducida por sorafenib, indicando que las células resisten la apoptosis al inducir estrés del RE y autofagia en presencia de sorafenib. Además, los especímenes de pacientes con HCC revelaron una estrecha relación entre el estrés del RE y la autofagia, como lo demuestra la alta correlación entre la expresión de la proteína asociada a la autofagia Beclin1 y la expresión de las proteínas de la vía de respuesta a proteínas desplegadas (UPR), especialmente la quinasa de estrés del RE similar a PKR (PERK); además, los pacientes con expresión combinada de PERK y Beclin1 tenían una enfermedad más avanzada (etapa clínica más alta) y un tiempo de supervivencia global más corto. Los inhibidores de estrés del RE bloquearon significativamente la autofagia inducida por sorafenib, la reducción selectiva de la expresión de PERK y del factor de transcripción activador 4 (ATF4) disminuyó la actividad de autofagia inducida por sorafenib en comparación con la reducción de las otras dos vías de UPR, y el silenciamiento de ATF4 inhibió la expresión de Beclin1. Estos resultados sugieren que la autofagia está debajo del estrés del RE y que la vía PERK-ATF4-Beclin1 juega un papel en la autofagia relacionada con el estrés del RE. Curiosamente, una baja concentración de melatonina aumentó la sensibilidad del HCC al sorafenib al inhibir la autofagia a través de la vía PERK-ATF4-Beclin1. Juntos, nuestros hallazgos sugieren que el cotratamiento con sorafenib y melatonina es una terapia potencial para el HCC. Además, la autofagia relacionada con el estrés del RE juega papeles clave en la resistencia a la apoptosis. Por lo tanto, dirigir la vía PERK-ATF4-Beclin1 puede resultar instrumental en la terapia del HCC.
Zhou et al. (Martes,) estudiaron esta cuestión.