Los puntos clave no están disponibles para este artículo en este momento.
El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas que comúnmente expresa CD38. Daratumumab (DARA), un anticuerpo monoclonal humano que apunta a CD38, ha mejorado significativamente el resultado en pacientes con MM en recaída o refractario, pero la respuesta es transitoria en la mayoría de los casos. Los mecanismos putativos de eficacia subóptima de DARA incluyen la downregulación de la expresión de CD38 y la sobreexpresión de proteínas inhibidoras del complemento en las células objetivo de MM, así como la depleción inducida por DARA de células madre naturales (NK) CD38altas, lo que resulta en una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) debilitada. Aquí, probamos si mantener la función de las células NK durante la terapia con DARA podría maximizar la ADCC mediada por DARA contra las células de MM y profundizar la respuesta. Utilizamos el sistema CRISPR/Cas9 para eliminar CD38 (CD38KO) en células NK de sangre periférica expandidas ex vivo. Estas células NK CD38KO fueron completamente resistentes al fratricidio inducido por DARA, mostraron una persistencia superior en ratones inmunodeficientes pretratados con DARA, y una actividad de ADCC mejorada contra líneas celulares de MM que expresan CD38 y células primarias de MM. Además, el análisis transcriptómico y metabolómico celular demostró que las células NK CD38KO tienen una reprogramación metabólica única con mayor capacidad respiratoria mitocondrial. Finalmente, evaluamos el impacto de la exposición al ácido todo-trans retinoico (ATRA) en la función de las células NK de tipo salvaje y de células NK CD38KO, y resaltamos los potenciales beneficios y desventajas de combinar ATRA con DARA en pacientes con MM. En conjunto, estos hallazgos proporcionan prueba de concepto de que la inmunoterapia adoptiva utilizando células NK CD38KO expandidas ex vivo tiene el potencial de potenciar la actividad de DARA en MM.
Kararoudi et al. (mar,) estudiaron esta cuestión.