Mejorando la transferencia génica a los túbulos renales y podocitos mediante la selección dependiente del contexto de capsids de AAV

Los vectores de AAV muestran promesas para la terapia génica; sin embargo, la transferencia génica al riñón sigue siendo un desafío. Aquí realizamos una comparación basada en barcode-seq de 47 capsids de AAV administrados por diferentes vías en ratones, seguida de validación individual. Encontramos que la entrega local de AAV-KP1, pero no AAV9, a través de la vena renal o la pelvis transduce de manera efectiva los túbulos proximales con una mínima transducción hepática no deseada, mientras que AAV9 sistémico, pero no AAV-KP1, mejora la transducción de los túbulos proximales y podocitos en la enfermedad renal crónica. Demostramos que estas observaciones contrastantes se deben en parte a diferencias en sus farmacocinéticas. Importante, mostramos que la inyección en la pelvis renal supera la inmunidad preexistente, lo que lleva a una transducción robusta y exclusiva de los túbulos proximales en primates no humanos (NHPS). Además, destacamos diferencias drásticas en los perfiles de transducción renal entre ratones y NHPS. Así, este estudio proporciona conocimientos mecánicos y subraya la importancia de la selección dependiente del contexto de los capsids de AAV para superar los desafíos en la entrega génica al riñón.