Reimaginando la Druggabilidad Usando Plataformas Quimoproteómicas

Uno de los mayores cuellos de botella en los esfuerzos modernos de descubrimiento de fármacos es abordar el proteoma indrogable. Actualmente, se considera que más del 85% del proteoma sigue siendo indrogable porque la mayoría de las proteínas carecen de bolsillos de unión bien definidos que se puedan orientar funcionalmente con pequeñas moléculas. Abordar el proteoma indrogable requiere enfoques innovadores para el descubrimiento de ligandos contra proteínas indrogables, así como el desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas para manipular funcionalmente las proteínas de interés. Las plataformas quimoproteómicas, en particular el perfilado proteico basado en actividad (ABPP), han surgido para abordar el proteoma indrogable utilizando sondas químicas basadas en reactividad y enfoques avanzados de proteómica basados en espectrometría de masas cuantitativa para permitir el descubrimiento de "puntos calientes ligables" o sitios a nivel de proteoma que pueden ser dirigidos con ligandos de pequeñas moléculas. Estos sitios pueden ser posteriormente dirigidos farmacológicamente con ligandos covalentes para descubrir rápidamente uniones funcionales o no funcionales contra proteínas terapéuticas de interés. Los enfoques quimoproteómicos también han revelado perspectivas únicas sobre la ligabilidad, como el descubrimiento de sitios alostéricos únicos o regiones intrínsecamente desordenadas de proteínas que pueden ser orientadas farmacológicamente y selectivamente para la modulación biológica y el beneficio terapéutico. Las plataformas quimoproteómicas también han ampliado el alcance de las modalidades terapéuticas emergentes para la degradación proteica dirigida y quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTACs) a través del descubrimiento de varios nuevos reclutadores covalentes de ligasa E3. Mirando hacia el futuro, los enfoques quimoproteómicos indudablemente tendrán un gran impacto en la expansión de los esfuerzos existentes hacia el mapeo de la ligabilidad a nivel de proteoma, los esfuerzos de descubrimiento de ligandos dirigidos contra objetivos terapéuticos indrogables de alto valor, la expansión del alcance de las plataformas de degradación proteica dirigida, el descubrimiento de nuevos andamios de pegamento molecular que permiten una modulación única de la función de la proteína, y quizás lo más emocionante, el desarrollo de modalidades terapéuticas basadas en la proximidad inducida por pequeñas moléculas de próxima generación que van más allá de la degradación. Días emocionantes se avecinan en este campo, ya que la biología química se convierte en un motor cada vez más importante en el descubrimiento de fármacos, y los enfoques quimoproteómicos seguramente serán un pilar en el desarrollo de terapias de próxima generación.