Selección, transmisión y reversión de una mutación de escape en el procesamiento de antígenos en linfocitos T citotóxicos en la infección por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1

Numerosos estudios respaldan que la evolución del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) está influenciada por la presión de selección inmune, con estudios poblacionales que muestran una asociación entre alelos HLA específicos y mutaciones dentro de epítopos definidos de linfocitos T citotóxicos. Aquí combinamos datos de secuencia y estudios funcionales de respuestas de células T CD8 para demostrar que las presiones inmunológicas específicas también seleccionan mutaciones que flanquean los epítopos CD8 que deterioran el procesamiento del antígeno. En personas que expresan HLA-A3, demostramos una selección consistente de una mutación en un residuo flanqueante C-terminal del epítopo Gag KK9, que es normalmente inmunodominante, que impide su procesamiento y presentación, resultando en un rápido declive de la respuesta de células T CD8. Esta única sustitución de aminoácido también se encuentra dentro de un segundo epítopo restringido por HLA-A3, con la mutación afectando directamente el reconocimiento por células T CD8. Se demostró que la transmisión de la mutación a sujetos que expresan HLA-A3 prevenía la inducción de respuestas normalmente inmunodominantes de fase aguda hacia ambos epítopos. Sin embargo, la posterior reversión in vivo de la mutación coincidió con la inducción retrasada de nuevas respuestas de células T CD8 hacia ambos epítopos. Estos datos demuestran que las mutaciones dentro de la región flanqueante de un epítopo del VIH-1 pueden afectar el reconocimiento por una respuesta establecida de células T CD8 y que la transmisión de estas mutaciones altera la respuesta de células T CD8(+) de fase aguda. Además, la reversión de estas mutaciones en ausencia de la presión inmune original revela la posible plasticidad de los cambios evolutivos seleccionados inmunológicamente.