El cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) exhibe un microambiente tumoral (TME) inmunológicamente "frío" dominado por macrófagos asociados al tumor (TAMs) M2, limitando la infiltración inmune citotóxica y promoviendo la progresión tumoral. El objetivo de apuntar a los macrófagos M2 puede representar una estrategia terapéutica prometedora. TB511 se sintetizó mediante la conjugación de un péptido específico para TAM (TAMpep) a un péptido KLA en d-forma pro-apoptótico a través de un conector GGGGS. Su estructura fue caracterizada por espectroscopia FTIR y CD. La afinidad de unión a CD18 se determinó mediante interferometría de biocapa. Se estableció un modelo de cáncer de próstata humanizado mediante la implantación subcutánea de células PC-3 en ratones inmunodeficientes reconstituidos con hCD34+. TB511 mostró alta afinidad de unión a CD18 (KD < 5 nM), indujo apoptosis de manera selectiva en macrófagos M2 y se co-localizó con mitocondrias. In vitro, TB511 redujo la viabilidad de macrófagos, suprimió el crecimiento de esferoides tumorales e inhibió la expresión de Ki-67 y vimentina. En modelos sin-génicos y humanizados, TB511 redujo la carga tumoral, aumentó la relación M1/M2 y reguló a la baja los marcadores de EMT/angiogénesis/proliferación. También disminuyó el agotamiento de células T CD8⁺ y mejoró la activación de células CD8⁺ citotóxicas y células NK. La imagenología in vivo confirmó la acumulación específica de tumor y la co-localización con células CD206⁺/CD18⁺. En conjunto, la depleción dirigida de macrófagos M2 por CD18 reprogramó efectivamente el TME inmunosupresor del cáncer de próstata, restauró la inmunidad anti-tumoral y suprimió la progresión del tumor, apoyando a los conjugados de péptido-fármaco que apuntan a los TAM M2 como posibles inmunoterapéuticos para el CRPC.
Han et al. (Thu,) estudiaron esta cuestión.