Un SNP regulador causa una enfermedad genética humana al crear un nuevo promotor transcripcional

Describimos un mecanismo patogenético subyacente a una forma variante del trastorno sanguíneo hereditario alfa talasemia. Los estudios de asociación de individuos afectados de Melanesia localizaron el rasgo de la enfermedad en la región telomérica del cromosoma 16 humano, que incluye el grupo de genes de alfa-globina, pero no se detectaron defectos moleculares mediante enfoques convencionales. Después de resecuenciar y utilizar una combinación de inmunoprecipitación de cromatina y análisis de expresión en una matriz de oligonucleótidos en mosaico, identificamos un polimorfismo de nucleótido único regulador de ganancia de función (rSNP) en una región no génica entre los genes de alfa-globina y sus elementos reguladores aguas arriba. El rSNP crea un nuevo elemento similar a un promotor que interfiere con la activación normal de todos los genes de globina alfa-like aguas abajo. Así, nuestro trabajo ilustra una estrategia para distinguir entre rSNP neutros e importantes funcionalmente, y también identifica un mecanismo patogenético que podría subyacer a otras enfermedades genéticas.