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El factor asociado a P300/CBP (PCAF) y el control general no represible 5 (GCN5) son proteínas epigenéticas estrechamente relacionadas, cada una de las cuales contiene un dominio acetiltransferasa y un bromodominio. En consonancia con los roles reportados para estas proteínas en la función inmunitaria, encontramos que los macrófagos deficientes en PCAF exhiben una capacidad marcadamente reducida para producir citocinas tras la estimulación con lipopolisacárido (LPS). Al investigar el potencial de abordar esta vía farmacológicamente, mostramos que la inhibición química de los bromodominios de PCAF/GCN5 es insuficiente para recapitular la respuesta inflamatoria disminuida de las células inmunitarias deficientes en PCAF. Sin embargo, al generar el primer quimera de proteólisis dirigida a PCAF/GCN5 (PROTAC), identificamos pequeñas moléculas capaces de degradar PCAF/GCN5 y de modular de manera potente la expresión de múltiples mediadores inflamatorios en macrófagos y células dendríticas estimuladas por LPS. Nuestros datos ilustran el poder del enfoque PROTAC en el contexto de proteínas multidominio, revelando una nueva oportunidad terapéutica antiinflamatoria para abordar PCAF/GCN5.
Bassi et al. (Mon,) estudió esta pregunta.