La inhibición de PPARα supera la disfunción de células dendríticas inducida por lípidos exosomales derivados de tumores

Las células dendríticas (DCs) orquestan la iniciación, programación y regulación de las respuestas inmunitarias anti-tumorales. La evidencia emergente indica que el microentorno tumoral (TME) induce DCs infiltrantes de tumores (TIDCs) inmunológicamente disfuncionales, caracterizadas por un aumento del contenido de lípidos intracelulares y la respiración mitocondrial. Sin embargo, el mecanismo subyacente sigue siendo en gran medida desconocido. Aquí, informamos que los exosomas derivados de tumores que transportan ácidos grasos (TDEs) inducen DCs disfuncionales inmunológicamente para promover la evasión inmunitaria. Mecanísticamente, el receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR) α responde a los ácidos grasos entregados por los TDEs, resultando en una biogénesis excesiva de gotas lipídicas y una oxidación de ácidos grasos (FAO) mejorada, culminando en un cambio metabólico hacia la fosforilación oxidativa mitocondrial, que impulsa la disfunción inmunitaria de las DCs. La eliminación genética o la inhibición farmacológica de PPARα atenúa efectivamente la disfunción inmunitaria basada en DC inducida por TDE y mejora la eficacia de la inmunoterapia. Este trabajo descubre un papel para la modulación inmune mediada por TDE en las DCs y revela que PPARα se encuentra en el centro de la regulación metabólica-inmunitaria de las DCs, sugiriendo un posible objetivo inmunoterapéutico.