DrugEx v3: diseño de fármacos restringido por andamiaje con aprendizaje por refuerzo basado en transformadores

El diseño racional de fármacos a menudo comienza a partir de andamiajes específicos a los cuales se añaden o modifican cadenas laterales/sustituyentes debido al amplio espacio químico similar a los fármacos disponible para buscar nuevas moléculas similares a los fármacos. Con el rápido crecimiento del aprendizaje profundo en el descubrimiento de fármacos, se han desarrollado una variedad de enfoques efectivos para el diseño de fármacos de novo. En trabajos anteriores propusimos un método llamado DrugEx, que puede ser aplicado en polifarmacología basado en aprendizaje por refuerzo profundo multiobjetivo. Sin embargo, la versión anterior se entrena bajo objetivos fijos y no permite a los usuarios introducir ninguna información previa (es decir, un andamiaje deseado). Para mejorar la aplicabilidad general, actualizamos DrugEx para diseñar moléculas de fármacos basadas en andamiajes que consisten en múltiples fragmentos proporcionados por los usuarios. Aquí, se empleó un modelo Transformer para generar estructuras moleculares. El Transformer es un modelo de aprendizaje profundo de autoatención multi-cabeza que contiene un codificador para recibir andamiajes como entrada y un decodificador para generar moléculas como salida. Para abordar la representación gráfica de las moléculas, se propuso una nueva codificación posicional para cada átomo y enlace basada en una matriz de adyacencia, extendiendo la arquitectura del Transformer. El modelo de gráfico Transformer contiene procedimientos de crecimiento y conexión para la generación de moléculas a partir de un andamiaje dado basado en fragmentos. Además, el generador fue entrenado bajo un marco de aprendizaje por refuerzo para aumentar el número de ligandos deseados. Como prueba de concepto, el método se aplicó para diseñar ligandos para el receptor de adenosina A2A (A2AAR) y se comparó con métodos basados en SMILES. Los resultados muestran que el 100% de las moléculas generadas son válidas y la mayoría de ellas tenían un alto valor de afinidad predicha hacia A2AAR con los andamiajes dados.