Las células inmunitarias del cerebro sufren apoptosis dependiente de cGAS/STING durante la infección por el virus del herpes simple tipo 1 para limitar la producción de IFN tipo I

La protección del cerebro contra infecciones virales involucra el sistema de IFN tipo I (IFN-I), cuyos defectos hacen que los humanos sean susceptibles a la encefalitis por herpes simple (HSE). Sin embargo, niveles excesivos de IFN-I cerebral conducen a patologías, lo que sugiere la necesidad de una regulación estricta de las respuestas. Basado en datos de modelos de ratón, casos humanos de HSE y sistemas de cultivo de células primarias, mostramos que la microglía y otras células inmunitarias sufren apoptosis en el cerebro infectado por HSV-1 a través de un mecanismo dependiente de la síntesis de GMP-cíclico-AMP/estimulador de genes de interferón (cGAS/STING), pero independiente de IFN-I. La infección por HSV-1 de la microglía indujo apoptosis dependiente de cGAS a altas dosis virales, mientras que dosis virales más bajas llevaron a respuestas de IFN-I. Importante, la inhibición de la actividad de caspasa previno la muerte celular microglial y aumentó las respuestas de IFN-I. En consecuencia, los cortes orgánuticos de cerebro infectados por HSV-1 o ratones tratados con un inhibidor de caspasa mostraron una carga viral menor y un mejor resultado de infección. En conjunto, identificamos un programa de apoptosis inducido por activación en células inmunitarias del cerebro que disminuye las respuestas inmunes locales.