Matanza Selectiva de Células de Carcinoma de Células Pequeñas de Ovario, Tipo Hiperparatiroideo, Deficientes en SMARCA2 y SMARCA4 por Inhibición de EZH2: Modelos Preclínicos In Vitro e In Vivo

Resumen El complejo SWI/SNF es un regulador principal de la expresión genética y se piensa cada vez más que juega un papel importante en el cáncer humano, como lo evidencia la alta frecuencia de mutaciones de subunidades en prácticamente todos los tipos de cáncer. Anteriormente, informamos que en modelos preclínicos, los tumores rabdoides malignos, que son deficientes en el componente central del SWI/SNF INI1 (SMARCB1), son eliminados selectivamente por inhibidores de la metiltransferasa de histona EZH2. Dada la demostrada actividad antagónica del complejo SWI/SNF y el complejo PRC2 que contiene EZH2, investigamos si otros cánceres con mutaciones en SWI/SNF son sensibles a la inhibición selectiva de EZH2. Recientemente se ha informado que los cánceres de ovario con pérdida dual de los componentes redundantes de SWI/SNF SMARCA4 y SMARCA2 son característicos de un raro subtipo parecido a rabdoide conocido como carcinoma de células pequeñas de ovario tipo hiperparatiroideo (SCCOHT). Aquí, proporcionamos evidencia de que un subconjunto de líneas celulares de carcinoma de ovario comúnmente utilizadas fueron diagnosticadas erróneamente y en su lugar se derivan de un tumor SCCOHT. También demostramos que tazemetostat, un potente e inhibidor selectivo de EZH2 que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase II, induce potentes efectos antiproliferativos y antitumorales en líneas celulares de SCCOHT y xenoinjertos deficientes en SMARCA2 y SMARCA4. Estos resultados ejemplifican una clase adicional de tumores parecidos a rabdoides que dependen de la actividad de EZH2 para su supervivencia. Mol Cancer Ther; 16(5); 850–60. ©2017 AACR.