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La disrupción de la barrera hematoencefálica (BHE) ocurre lo suficientemente temprano como para estar dentro de la ventana de tiempo trombolítica, y este daño isquémico temprano de la BHE está estrechamente asociado con la transformación hemorrágica, emergiendo así como un objetivo prometedor para reducir las complicaciones hemorrágicas de la terapia trombolítica en el ictus. Sin embargo, los mecanismos subyacentes al daño isquémico temprano de la BHE siguen sin entenderse bien. Aquí, investigamos los eventos moleculares tempranos del daño isquémico de la BHE utilizando modelos in vitro de privación de oxígeno y glucosa (OGD) y un modelo in vivo de oclusión de la arteria cerebral media en ratas (MCAO). La exposición de la monocapa de bEND3 a OGD durante 2 horas aumentó significativamente su permeabilidad al dextrano marcado con FITC y promovió la secreción de metaloproteinasa-2 y -9 (MMP-2/9) y la translocación citosólica de caveolina-1 (Cav-1). Este mismo tratamiento de OGD también condujo a una degradación rápida de la proteína de unión estrecha occludina y a la disociación de claudina-5 del citoesqueleto, lo que contribuyó a la disrupción de la barrera endotelial inducida por OGD. Utilizando el inhibidor selectivo de MMP-2/9 SB-3CT (2-[(4-fenoxifenil)sulfonilmetil]-tiirana) o sus anticuerpos neutralizantes o Cav-1 siRNA, encontramos que MMP-2 era la principal enzima mediando la degradación de occludina inducida por OGD, mientras que Cav-1 era responsable de la redistribución de claudina-5. La interacción entre Cav-1 y claudina-5 se confirmó aún más mediante co-inmunoprecipitación. Consistente con estos hallazgos in vitro, observamos extravasación de trazadores fluorescentes, aumento de la actividad gelatinolítica y niveles elevados de MMP-2 intersticial en tejido subcortical isquémico después de 2 horas de MCAO. Además, se detectaron pérdida de proteína occludina y redistribución de claudina-5 en microvasos cerebrales isquémicos. Estos datos indican que la isquemia cerebral inicia dos procesos paralelos rápidos, la degradación de occludina mediada por MMP-2 y la redistribución de claudina-5 mediada por Cav-1, para causar disrupción de la BHE en las primeras etapas del ictus, relevantes para la tromólisis aguda.
Liu et al. (Wed,) estudiaron esta cuestión.