La acetiltransferasa de histonas KAT2A modula la diferenciación y proliferación de células madre neurales al inducir la degradación del factor de transcripción PAX6

La proliferación y diferenciación de las células madre neurales (NSCs) dependen de la expresión adecuada y de la modificación postraduccional de los factores de transcripción involucrados en la determinación del destino celular. Se necesita una caracterización adicional para conectar las enzimas modificadoras con sus sustratos de factores de transcripción en la regulación de estos procesos. Aquí, demostramos que la inhibición de KAT2A, una acetiltransferasa de histonas, conduce a un fenotipo de ojos pequeños en el embrión en desarrollo de pez cebra, que está asociado con una proliferación y apoptosis aumentadas de NSCs en los ojos de pez cebra. Confirmamos que este fenotipo se media por el nivel elevado de la proteína PAX6. Además, verificamos que KAT2A regula negativamente a PAX6 a nivel de proteína en células madre neurales cultivadas del córtex cerebral de rata. Revelamos que PAX6 es un nuevo sustrato de acetilación de KAT2A y que la acetilación de PAX6 promueve su ubiquitinación mediada por la ligasa E3 RNF8, que facilita la degradación de PAX6. Nuestro estudio propone que la inhibición de KAT2A resulta en una proliferación acelerada, una diferenciación retrasada o apoptosis, dependiendo del contexto de la dosis de PAX6. Por lo tanto, el eje KAT2A/PAX6 juega un papel esencial para mantener un equilibrio entre la autorrenovación y la diferenciación de las NSCs.