Ligandos de Pirazol: Relaciones Estructura-Afinidad/Actividad y Agonistas Selectivos del Receptor de Estrógeno-α

Hemos encontrado que ciertos pirazoles tetrac substituidos son ligandos de alta afinidad para el receptor de estrógeno (ER) (Fink et al. Chem. Biol. 1999, 6, 205-219) y que un pirazol es considerablemente más potente como agonista en el subtipo ERalpha que en el subtipo ERbeta (Sun et al. Endocrinology 1999, 140, 800-804). Para investigar qué patrón de sustituyentes proporciona la máxima afinidad de unión al ER y el mayor aumento de potencia como agonista selectivo de ERalpha, preparamos una serie de análogos de pirazol tetrac substituidos con variaciones definidas en ciertas posiciones de sustitución. El análisis de su patrón de afinidad de unión muestra que un sustituyente C(4)-propilo es óptimo y que un grupo p-hidroxilo en el grupo N(1)-fenilo también aumenta la afinidad y selectividad por ERalpha. El mejor compuesto en esta serie, un triol de propilpirazol (PPT, compuesto 4g), se une a ERalpha con alta afinidad (aproximadamente el 50% que el estradiol), y tiene una preferencia de afinidad de unión de 410 veces por ERalpha. También activa la transcripción genética únicamente a través de ERalpha. Por lo tanto, este compuesto representa el primer agonista específico de ERalpha. Investigamos la base molecular para la excepcional afinidad de unión y selectividad de potencia de ERalpha del pirazol 4g mediante un estudio adicional de relaciones estructura-afinidad en esta serie y mediante modelado molecular. Estas investigaciones sugieren que los trioles de pirazol prefieren unirse a ERalpha con su fenol C(3) en el bolsillo de unión del anillo A del estradiol y que la selectividad de unión resulta de diferencias en la interacción del núcleo de pirazol y del grupo C(4)-propilo con porciones del receptor donde ERalpha tiene un residuo más pequeño que ERbeta. Estas interacciones específicas de subtipo de ER y los ligandos selectivos de subtipo de ER que pueden derivarse de ellas deberían resultar útiles para definir aquellas actividades biológicas en células objetivo de estrógeno que pueden ser activadas selectivamente a través de ERalpha.