La inducción de C1q y la activación global de la vía del complemento no contribuyen a la toxicidad de ALS en ratones mutantes SOD1

La evidencia acumulada de ratones que expresan mutaciones causantes de ALS en la superóxido dismutasa (SOD1) ha implicado respuestas inmunitarias patológicas en la degeneración de neuronas motoras. Esto incluye la activación microglial, la infiltración de linfocitos y la inducción de C1q, el componente iniciador del sistema de complemento clásico que es la rama basada en proteínas de la respuesta inmunitaria innata, en neuronas motoras de múltiples modelos de ratones de ALS que expresan mutantes activos o inactivos de SOD1. Se ha identificado una robusta inducción al inicio del curso de la enfermedad para múltiples componentes del complemento (incluyendo C1q, C4 y C3) en los cordones espinales de ratones que expresan mutantes de SOD1, consistente con la inducción intraneuronal inicial de C1q, seguida de la activación global de la vía del complemento. Ahora probamos si esta activación es un contribuyente mecánico a la enfermedad. Se demuestra que la eliminación del gen C1q en ratones que expresan un mutante causante de ALS en SOD1 para eliminar la inducción de C1q y la activación de la cascada del complemento que sigue produce cambios en la morfología microglial acompañados de una mayor pérdida, no retención, de densidades sinápticas durante la enfermedad. Se muestra que la pérdida sináptica dependiente de C1q es especialmente prominente para la entrada del terminal nervioso colinérgico C-bouton en neuronas motoras en ratones mutantes SOD1 con C1q eliminado. Sin embargo, el inicio y la progresión general de la enfermedad no se ven afectados en ratones ALS con C1q y C3 eliminados, estableciendo así que la inducción de C1q y la activación clásica o alternativa de la vía del complemento no contribuyen significativamente a la patogénesis de ALS mediada por mutantes de SOD1 en ratones.