La susceptibilidad a la proteína HLA-DM está determinada por una conformación dinámica de la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II unida a un péptido

HLA-DM media el intercambio de péptidos cargados en moléculas de MHCII durante la presentación de antígenos a través de un mecanismo que sigue siendo poco claro y controvertido. Aquí, investigamos los determinantes de secuencia y estructurales de la interacción HLA-DM. Los péptidos que interactúan de manera no óptima en el bolsillo P1 exhibieron baja afinidad de unión a MHCII e inestabilidad cinética y fueron altamente susceptibles al intercambio de péptidos mediado por HLA-DM. Estos cambios fueron acompañados de alteraciones conformacionales detectadas por resonancia de plasmones superficiales, ensayo de resistencia a SDS, ensayo de unión de anticuerpos, filtración en gel, dispersión de luz dinámica, dispersión de rayos X a pequeño ángulo y espectroscopia de RMN. Sorprendentemente, todos esos cambios podrían ser revertidos por la sustitución del residuo ancla del bolsillo P9. Además, las mutaciones de MHCII fuera del bolsillo P1 y del sitio de interacción con HLA-DM aumentaron la susceptibilidad a HLA-DM. Estos resultados indican que un determinante conformacional dinámico de MHCII, en lugar de la ocupación del bolsillo P1, es el factor clave que determina la susceptibilidad al intercambio de péptidos mediado por HLA-DM y proporcionan un mecanismo molecular para que HLA-DM apunte de manera eficiente a complejos inestables MHCII-péptido para su edición y los intercambie por otros más estables.