Síntesis Totales Enantioselectivas de Manzamina A y Alcaloides Relacionados

Como preludio a la realización de las síntesis totales de los complejos alcaloides manzamina, se llevaron a cabo una serie de estudios modelo para establecer el alcance y las limitaciones de las cicloadiciones intramoleculares 4 + 2 de ureas vinilógenas N-aciladas con los sustratos triénicos 17a,b, 28a,b y 34. Estos experimentos demostraron claramente que la geometría del doble enlace interno y la presencia de un grupo atrayente de electrones en la porción de dieno eran esenciales para la formación fácil y estereoselectiva de los cicloaductos deseados. Las síntesis enantioselectivas de los alcaloides manzamina ircinol A (75), ircinal A (5) y manzamina A (1) se completaron entonces empleando una estrategia convergente que presentó una novedosa reacción domino Stille/Diels-Alder para construir el núcleo de anillo tricíclico ABC presente en estos alcaloides. Así, el dihidropirrol quiral 58, fácilmente accesible, se convirtió primero en una única operación química en el intermediario tricíclico clave 60. Luego se utilizaron dos reacciones de metatésis de cierre de anillo para formar los anillos de 13 y 8 miembros, lo que llevó a Z-72 y 74, este último fue rápidamente elaborado en ircinal A (5) a través de ircinol A (75). El 5 sintético obtenido se convirtió así en manzamina A (1) siguiendo el precedente de la literatura. Esta síntesis concisa de ircinal A requirió un total de 24 operaciones a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, siendo la secuencia lineal más larga de 21 pasos.