Estudio de Cribado Virtual Integrado y Simulación de Dinámica Molecular para Descubrir Potenciales Activadores del Receptor 1 de Ácido γ‐Aminobutírico para la Terapia de Enfermedades Neurodegenerativas

RESUMEN Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por desequilibrios en la señalización sináptica, a menudo impulsados por la desregulación del receptor 1 de ácido γ‐aminobutírico (GABBR1). Su desregulación ha sido identificada como un mecanismo fisiopatológico clave que contribuye al fallo sináptico y la inestabilidad de la red neuronal observada en los principales trastornos neurodegenerativos. Las estrategias terapéuticas que apuntan a la activación de GABBR1 ofrecen un enfoque prometedor para restaurar la homeostasis excitatoria-inhibitoria en el sistema nervioso central. Este estudio empleó un flujo de trabajo computacional integrado para identificar potentes moduladores de GABBR1 reutilizando una biblioteca de medicamentos aprobada por la FDA. La búsqueda virtual basada en la estructura, el análisis de PASS y el análisis de interacción en el sitio de unión identificaron a Cinacalcet y Trifluperidol como los principales candidatos, exhibiendo afinidades de unión de −10.2 y −9.0 kcal/mol, respectivamente, que son superiores a la del antagonista de referencia (−6.0 kcal/mol). Los cálculos de teoría del funcional de la densidad confirmaron las propiedades electrónicas favorables y reactividad para ambos compuestos. Las simulaciones de dinámica molecular (DM) de 500 ns validaron la estabilidad estructural de los complejos GABBR1-ligando, revelando que Cinacalcet induce una conformación compacta y rígida de GABBR1. El análisis MM/PBSA demostró energías libres de unión robustas de −21.50 kcal/mol para Cinacalcet y −13.13 kcal/mol para Trifluperidol. Estos hallazgos sugieren que Cinacalcet y Trifluperidol son candidatos prometedores para la reutilización de medicamentos en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas causadas por la desregulación de GABBR1. Este estudio contribuye a la investigación en salud pública y se alinea con el Objetivo de Desarrollo Sostenible 3 (Salud y Bienestar) al apoyar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para enfermedades neurodegenerativas.