FIZZ1/RELMα, un nuevo factor mitogénico inducido por hipoxia en el pulmón con propiedades vasoconstrictoras y angiogénicas

En un modelo de ratón con hipoxia crónica de hipertensión pulmonar, descubrimos un nuevo gen inducible por hipoxia en el pulmón, FIZZ1/RELMalpha, primero a través de un análisis de microarrays de cDNA y luego confirmado por RT-PCR. El Western blot y la inmunohistoquímica revelaron que su expresión fue inducida por la hipoxia solo en el pulmón. La expresión del gen regulado por hipoxia se localizó en la vasculatura pulmonar, las células epiteliales bronquiales y los neumocitos tipo II. La incorporación de 3H-timidina demostró que la proteína recombinante estimuló la proliferación de células musculares lisas microvasculares pulmonares de rata (RPSM) de manera dependiente de la dosis, que varió de 3.3x10(-9) a 3.3x10(-8) mol/L. Por lo tanto, renombramos este gen como factor mitogénico inducido por hipoxia (HIMF). HIMF activó fuertemente la fosforilación de Akt. El inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) LY294002 (10 micromol/L) inhibió la fosforilación de Akt activada por HIMF. También inhibió la proliferación de RPSM estimulada por HIMF. Así, la vía PI3K/Akt, al menos en parte, medía el efecto proliferativo de HIMF. Estudios adicionales mostraron que HIMF tenía propiedades angiogénicas y vasoconstrictoras. HIMF aumentó la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular más potentemente que tanto la endotelina-1 como la angiotensina II.